（2021年4月号）
歯周病原細菌が認知症に与える影響●「歯周病原細菌が体内に侵入し、認知症の原因物質が脳に蓄積して記憶障害が起きる仕組み」に関する報道を耳にしました。このことについて詳しく教えてください。
──栃木県・A歯科クリニック
アルツハイマー型認知症は認知症の７割を占めており、「歯周病がアルツハイマー型認知症（AD）の増悪因子」という仮説が多くの臨床報告より支持されています。剖検脳を用いた研究では、歯周病原細菌のP.gingivalisの成分である、LPS（PgLPS）やgingipainなどが脳に検出されています。筆者の属するグループ（以下、当グループ）はP.gingivalisのADの発症における関与メカニズムの解明を推進しています。
１．P.gingivalisによって脳の外でもAβが作られる
ADの特徴脳病態は、脳の中のアミロイドβ（Aβ）を主成分とする老人斑です。脳内Aβの６割が血液脳関門などを介して、血液に排出され、単球により肝臓に運ばれて分解されます。
いままでは、ADの脳内で蓄積されるAβは脳で作られると考えられてきましたが、当グループは血液によって全身を巡るP.gingivalisが、脳の外の体内細胞にも作用してAβを産生させるという仮説を立て、Aβの運搬役である単球・マクロファージに着目しました。
蛍光免疫染色法を用いて慢性歯周病患者の歯肉を調べたところ、Aβだけではなく、その前駆体タンパク質のAmyloid Precursor Protein APP770（末梢型AβPP）やAβ産生酵素のカテプシンB（CatB）も歯周病患者の歯肉の炎症性マクロファージに発見されました。
また、P.gingivalisを腹内投与したマウスにおいて、炎症を惹起させたマクロファージにも、Aβ産生の増大が確認されました。さらに培養マクロファージにおいて、P.gingivalisは、CatBに依存したAβ産生を誘導することがあきらかになりました。この研究１）は、歯周病による末梢炎症組織Aβの産生に関する重要なエビデンスとして、J. Alzheimer’s Dis. Editor’s Choiceに選ばれました。
２．P.gingivalisは脳の外で産生されたAβを脳内へ輸送させる
脳血管内皮細胞は「物理的なバリア」として機能しますが、小分子の輸送を調節する特定の輸送システムが存在し、「輸送バリア」としても機能します。糖化最終産物の受容体（RAGE）はAD患者の脳で発見されており、末梢血から脳へのAβ輸送（脳内輸入）の受容体として知られています。
当グループはP.gingivalisが脳の外で産生されるAβを脳内に輸入させるという仮説を立て、脳血管内皮細胞に発現されるRAGEに着目しました。ヒト脳血管内皮細胞のhCMEC/D3を用いて解析した結果、P.gingivalisは、hCMEC/D3におけるCatBとRAGEの産生を大幅に増加させ、CatB特異的阻害剤CA-074Meの前処理によって、P.gingivalisにより増大されるRAGE発現を抑制しました。
また、蛍光標識したAβを用いて、P.gingivalis感染したhCMEC/D3におけるAβの通過量について解析した結果、P.gingivalisはhCMEC/D3の通った培地でAβ量を16倍に増加させ、RAGE特異的阻害剤FPS-ZM1の前処理によって、P.gingivalisにより増加したhCMEC/D3を通過するAβ量を60％に減少させました。これらの結果によって、P.gingivalisはCatBに依存したRAGEの増加を介して、Aβの脳血管内皮細胞通過を促進することが示されました。
また、生理食塩水を投与したマウスと比較して、P.gingivalisを全身投与した中年マウス脳では脳血管内皮細胞におけるRAGE発現が約２倍に増加したことに伴い、CD31陽性細胞の周囲に局在するAβが11倍も増加しました。さらにP.gingivalisを投与した３週目のマウスの記憶機能が大幅に低下しました２）。
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以上の２つの研究から、全身を巡るP.gingivalisが全身に作用して、炎症の起こした細胞にAβを作らせるのと同時に、血液脳関門を介してAβの脳内輸入も促進させることで、AD誘発と病態進行を促すと考えられます（図１）。
図1 歯周病原細菌が体内に侵入し、認知症の原因物質が脳に蓄積して記憶障害が起きる仕組み
【参考文献】
１．P.gingivalisによって脳の外でもAβが作られる
ADの特徴脳病態は、脳の中のアミロイドβ（Aβ）を主成分とする老人斑です。脳内Aβの６割が血液脳関門などを介して、血液に排出され、単球により肝臓に運ばれて分解されます。
いままでは、ADの脳内で蓄積されるAβは脳で作られると考えられてきましたが、当グループは血液によって全身を巡るP.gingivalisが、脳の外の体内細胞にも作用してAβを産生させるという仮説を立て、Aβの運搬役である単球・マクロファージに着目しました。
蛍光免疫染色法を用いて慢性歯周病患者の歯肉を調べたところ、Aβだけではなく、その前駆体タンパク質のAmyloid Precursor Protein APP770（末梢型AβPP）やAβ産生酵素のカテプシンB（CatB）も歯周病患者の歯肉の炎症性マクロファージに発見されました。
また、P.gingivalisを腹内投与したマウスにおいて、炎症を惹起させたマクロファージにも、Aβ産生の増大が確認されました。さらに培養マクロファージにおいて、P.gingivalisは、CatBに依存したAβ産生を誘導することがあきらかになりました。この研究１）は、歯周病による末梢炎症組織Aβの産生に関する重要なエビデンスとして、J. Alzheimer’s Dis. Editor’s Choiceに選ばれました。
２．P.gingivalisは脳の外で産生されたAβを脳内へ輸送させる
脳血管内皮細胞は「物理的なバリア」として機能しますが、小分子の輸送を調節する特定の輸送システムが存在し、「輸送バリア」としても機能します。糖化最終産物の受容体（RAGE）はAD患者の脳で発見されており、末梢血から脳へのAβ輸送（脳内輸入）の受容体として知られています。
当グループはP.gingivalisが脳の外で産生されるAβを脳内に輸入させるという仮説を立て、脳血管内皮細胞に発現されるRAGEに着目しました。ヒト脳血管内皮細胞のhCMEC/D3を用いて解析した結果、P.gingivalisは、hCMEC/D3におけるCatBとRAGEの産生を大幅に増加させ、CatB特異的阻害剤CA-074Meの前処理によって、P.gingivalisにより増大されるRAGE発現を抑制しました。
また、蛍光標識したAβを用いて、P.gingivalis感染したhCMEC/D3におけるAβの通過量について解析した結果、P.gingivalisはhCMEC/D3の通った培地でAβ量を16倍に増加させ、RAGE特異的阻害剤FPS-ZM1の前処理によって、P.gingivalisにより増加したhCMEC/D3を通過するAβ量を60％に減少させました。これらの結果によって、P.gingivalisはCatBに依存したRAGEの増加を介して、Aβの脳血管内皮細胞通過を促進することが示されました。
また、生理食塩水を投与したマウスと比較して、P.gingivalisを全身投与した中年マウス脳では脳血管内皮細胞におけるRAGE発現が約２倍に増加したことに伴い、CD31陽性細胞の周囲に局在するAβが11倍も増加しました。さらにP.gingivalisを投与した３週目のマウスの記憶機能が大幅に低下しました２）。
以上の２つの研究から、全身を巡るP.gingivalisが全身に作用して、炎症の起こした細胞にAβを作らせるのと同時に、血液脳関門を介してAβの脳内輸入も促進させることで、AD誘発と病態進行を促すと考えられます（図１）。
図1 歯周病原細菌が体内に侵入し、認知症の原因物質が脳に蓄積して記憶障害が起きる仕組み
- １）Ran Nie, et al: Porphyromonas gingivalis Infection Induces Amyloid-β Accumulation in Monocytes/Macrophages. J Alzheimers Dis, 72(２): 479-494, 2019.
- ２）Fan Zeng, et al: Receptor for advanced glycation end products up‐regulation in cerebral endothelial cells mediates cerebrovascular‐related amyloid β accumulation after Porphyromonas gingivalis infection. Journal of Neurochemistry, 2020.
武 洲
●九州大学大学院歯学研究院
口腔機能分子科学分野 OBT研究センター
